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Morbus Alzheimer: Ein Transportproblem?

Sind Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen auf einen mangelhaften Abtransport aggregierender Proteinspezies aus dem Hirn zurückzuführen? Arbeiten einer Gruppe um Jens Pahnke legen dies nahe. 

In Mausmodellen der Alzheimer-Demenz konnten sie zeigen, dass das Ausschalten des ABC-Transportproteins C1 der Blut-Hirn-Schranke zu einer 12- bis 14-fachen Akkumulation von Amyloid-beta-(Aβ)Peptiden im Hirn führt. Aktivatoren des ABCC1-Transportproteins, wie der zugelassene Wirkstoff Thiethylperazin, bewirkten dagegen eine bis zu 75%ige Auflösung der Plaques im Mausmodell. Frühere Arbeiten, die eine 30%-ige Reduktion des Aβ-Transports über die Blut-Hirn-Schranke in alten Alzheimer-Patienten zeigen, stützen die These, dass Alzheimer die Folge einer schleichenden Akkumulation "klebriger" Peptide infolge ihres gestörten Abtransportes ist.

LABORWELT:

Welche Perspektiven eröffnen Ihre Ergebnisse?

Pahnke:

Völlig neue. Fast alle bisherigen Ansätze konzentrierten sich auf die Suche nach genetischen Ursachen für Alzheimer und andere neurodegenerative Erkrankungen. Für die familiäre Form kennt man auch drei Gene. Was die sporadische Form der Alzheimererkrankungen ausmacht, lag dagegen bislang völlig im Dunkeln. Dass ein gestörter Transport des Amyloid-beta(Aβ)-Proteins und ähnlicher Proteine aus dem Hirn die Ursache von Krankheiten wie Morbus Alzheimer, Parkinson oder Huntington sein könnte, eröffnet ein ganz neues Forschungsfeld. Es könnte ein grundlegender Mechanismus sein, dass Peptide über Jahre aufgrund ihres schlechten Abtransportes im Gehirn abgelagert werden.

LABORWELT:

...und das zeigt sich dann erst mit einer zeitlichen Verzögerung im Patienten ...

Pahnke:

Richtig. Daten einer Gruppe aus St. Louis vom Dezember 2010 zeigen, dass in den alten Alzheimer-Patienten der Aβ-Abtransport um 30% reduziert ist. Wir haben in unserem Modell eine Veränderung von nur 11% gesehen. Das heißt, wir reden hier gar nicht über Veränderungen in großem Stil, aber trotzdem hat dies über Jahre einen Rieseneffekt. Das würde vieles erklären, zum Beispiel, warum Alzheimer schon viel früher anfängt als die Symptomatik, warum die Krankheit so langsam, aber stetig fortschreitet und sich schließlich in Symptomen manifestiert. Wenn erst einmal eine gewisse Konzentration erreicht ist, fällt das Protein aus, und die Krankheit bricht aus.

LABORWELT:

Was brachte Sie auf die Idee, dass Transportproteine der Blut-Hirn-Schranke an der Entstehung von Alzheimer beteiligt sind?

Pahnke:

Zwei Dinge. Zum einen Arbeiten in der Pharmakologie, die ABC-Transportproteine untersuchen, weil sie eine Rolle beim Abtransport von Krebs-Chemotherapeutika aus Krebszellen spielen. Die Transporter sind in Krebszellen so hochexprimiert, dass diese Chemotherapie-resistent werden. Zweitens, veröffentlichte im Jahr 2001 eine kanadische Arbeitsgruppe Ergebnisse, die darauf hindeuteten, dass der ABCB1-Transporter auch Aβ transportieren könnte. 

Das war 2004 der Ausgangspunkt für uns. Wir haben in Gehirnen von alten Alzheimer-Patienten geschaut, ob dieser Transporter eventuell weniger aktiv ist als in Gesunden, und genau das war der Fall. Dann habe ich mit Mausexperimenten und der Erzeugung entsprechender Defektmutanten für ABC-Transporter angefangen.

LABORWELT:

Aktuell haben Sie sich ganz gezielt die Transportproteine der Blut-Hirn-Schranke angeschaut...

Pahnke:

Wir haben drei der zehn Transporter in knock out-Mäusen angeschaut, ABCB1, von dem wir bereits wussten, dass er Aβ transportiert, und als Kontrollen ABCC1 und ABCG2. Das Ergebnis hat uns sehr überrascht. Denn zwar war die Aβ-Konzentration in ABCB1-Mutanten um das 3,5 bis 4-Fache erhöht, in ABCC1-Mutanten fanden wir aber eine 12- bis 14-fache Erhöhung. Aktivierten wir den ABCC1-Transporter mit dem seit den 60er Jahren marktzugelassenen Anti-Brechmittel Thiethylperazin verschwanden binnen 25 Tagen 70% bis 80% des Aβ-Proteins aus dem Maushirn. LABORWELT: Wie gehen Ihre Arbeiten jetzt weiter? Pahnke: Als nächstes stehen die genaue Charakterisierung der Bindungstasche des ABCC1-Transporters für den Wirkstoff und der funktionell relevanten Polymorphismen an. Wir werden dazu den Transporter kristallisieren. Zweitens werden wir zusammen mit der Firma Immungenetics AG eine umfassende SNP-Analyse des Transporters in Alzheimerkranken durchführen. Drittens sind wir dabei, Assays zu etablieren, um die Aktivität der Transporter mit Hilfe radioaktiver Tracer mittels PET zu untersuchen. Man kann dann sehen, wo sich die Tracer ablagern und daraus frühzeitig Informationen erhalten, welche Krankheit da im Entstehen ist, wie eine holländische Arbeitsgruppe bereits zeigen konnte.

Prof. Dr. Dr. Jens Pahnke, ist Leiter des Forschungslabors für Neurodegenerative Erkrankungen (NRL) und des Maushauses am Zentrum für Nervenheilkunde der Universität Rostock. Seit 2005 ist er Professor für Neurodegeneration. Vom 1. Dezember 2011 an wird er an der Universität und dem Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen in Magdeburg eine Arbeitsgruppe Translationale Forschung aufbauen. Pahnke ist Experte auf dem Gebiet der Funktion Transportproteinen der Blut-Hirn-Schranke, spezifischen mitochondrialen Mutationen und neuen Mausmodellen zur Untersuchung der Entstehung von Proteinaggregaten bei neurodegenerativen Erkrankungen.

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Heft 5/2011

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http://www.laborwelt.de/spezialthemen/zelltechnologie/morbus-alzheimer-ein-transportproblem.html

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