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Ein Baukasten für Impfstoffverstärker

Die intranasale Verabreichung von modernen Subunit-Impfstoffen gegen Infektionserreger gilt als sehr aussichtsreich, stellt die Forscher aber auch vor einige Schwierigkeiten. So müssen die Impfstoffe aufgrund der geringen Aktivierung von Immunantworten mit einem Verstärker (Adjuvans) versetzt werden. Ein weiteres Problem war bislang, dass die intranasale Impfung stets von der Aktivierung einer sogenannten TH17-vermittelten Immunantwort begleitet wurde. Die dadurch ausgelöste, teils überschießende Immunantwort kann bei vielen Impfungen eher hinderlich als erwünscht sein. Die Gruppe um Carlos Guzmán vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig hat jetzt den Mechanismus aufgeklärt, mit dem ein spezieller Impfstoffverstärker, das pegylierte a-Galactosyl-Ceramid (a-GalCerPEG) die TH17-vermittelte Immunantwort selektiv abschaltet. 

Das Adjuvans a-GalCerPEG hemmt die Induktion von TH17-Zellen, indem es NKT-Zellen dazu bringt, die Botenstoffe Interferon-γ (IFNγ) und vor allem Interleukin-4 (IL-4) auszuschütten. Die Kombination von α-GalCerPEG mit anderen Adjuvantien bei der intranasalen Impfung bietet somit erstmals die Möglichkeit zu steuern, welche Art von Immunantwort bei der Impfung gefördert wird – die TH2-vermittelte Antikörperbildung gegen extrazelluläre Erreger oder die TH1-vermittelte Abwehr durch Killerzellen bei intrazellulären Erregern. Das gezielte Zu- oder Abschalten der TH17-unterstützten Immunantwort würde Impfstoffherstellern die Gelegenheit bieten, Impfstoffe mittels einer Adjuvantien-Toolbox für die jeweilige klinische Anwendung maßzuschneidern. 

NKT Cell Stimulation with alpha-Galactosylceramide Results in a Block of TH17 Differentiation after Intranasal Immunization in Mice, PLoS One 2012 Jan 26; 7(1):e30382

LABORWELT:

Was sind Ihre wichtigsten Ergebnisse?

Guzmán: 

Wir haben einen über die Nase verabreichbaren Impfstoffverstärker entwickelt, der eine maßgeschneiderte Immunisierung gegen bestimmte Erreger ermöglicht. Grundsätzlich wird bei intranasalen Impfstoffen eine sogenannte TH17-unterstützte Immunreaktion hervorgerufen. Dies ist meistens erwünscht, da sie die Immunreaktion gegen Bakterien fördert, kann aber auch zu unerwünschten Entzündungsreaktionen führen. Deshalb ist es wichtig die Stimulierung der TH17-Zellen regulieren zu können, damit es keine unerwünschten Nebenwirkungen gibt. Uns ist es nun gelungen, den Mechanismus aufzuzeigen, mit dem α-GalCerPEG die TH17-vermittelte Immunantwort ausschaltet und zugleich in Impfstoffformulierungen die Produktion von Antikörpern und Killerzellen stimuliert.

Setzt man α-GalCerPEG darüber hinaus zusammen mit anderen Adjuvantien ein, die die von TH2-Zellen unterstützte Bildung von Antikörpern gegen extrazelluläre Erreger oder die von TH1-Zellen vermittelte Aktivierung von Killer-Zellen (CTL) gegen intrazelluläre Pathogene fördern, lässt sich die Immunantwort maßschneidern, indem die TH17-Komponente zu- oder abgeschaltet wird. Auf diese Weise erhalten wir eine Toolbox, die den Einsatz des optimal für einen klinischen Zweck geeigneten Impfstoffverstärkers ermöglicht.

LABORWELT:

Wo liegt die biologische und medizinische Relevanz Ihrer Arbeit?

Guzmán:

Die meisten Adjuvantien basieren im Moment auf Aluminiumsalzen, und es gibt zur Zeit nicht viele Alternativen – schon gar keine, die eine gezielte Steuerung der Immunantwort gestatten. Dazu kommt: Fast alle Adjuvantien, die wir haben, sind auf Parenteralimpfstoffe ausgelegt, welche man spritzen muss. Das ist in bestimmten Ländern, wo Kreuzkontaminationen auftreten können, ein Problem. Bislang gibt es kein zugelassenes Adjuvans, das gut über die Schleimhaut funktioniert und so für viele Zwecke nützlich wäre. Ein Adjuvans allein nutzt natürlich nichts. Wir testen und validieren daher das α-GalCerPEG mit Partnern in verschiedenen Impfstoffformulierungen, vor allem gegen virale Humanpathogene.

Zudem haben wir in präklinischen Versuchen gesehen, dass α-GalCerPEG helfen kann, die nachlassende Immunantwort im Alter (Immuns­eneszenz) zu verbessern. Das ist klinisch bedeutend, da Impfungen nur bei einem kleinen Teil der älteren Bevölkerung wirken, da bei diesen die Immunreaktion nicht mehr so ausgeprägt ist wie bei den Jüngeren. Dies erforschen wir aktuell im BMBF-geförderten Projekt GERONTOSHIELD.

LABORWELT:

Wie geht Ihre interessante Forschungsarbeit nun weiter?

Guzmán:

Hinsichtlich möglicher Anwendungen von α-GalCerPEG in Impfstoffen treiben wir die Zusammenarbeit mit Industrieunternehmen und akademischen Gruppen voran. Zudem forschen wir weiter an der Aktivierung des Immunsystems älterer Menschen. Schließlich wollen wir den Wirkmechanismus des neuen Adjuvans noch detaillierter verstehen. Bisher wissen wir, dass die TH17-Hemmung über Natürliche Killer-T-Zellen (NKT-Zellen) vermittelt wird. Wir sehen eine Stimulierung von NKT-Zellen, die bestimmte Zytokine ausschütten. Diese Zytokine sind kritisch, um ein bestimmtes Milieu im Rahmen der Antigenpräsentation zu erzeugen; so verhindern beispielsweise IL-4 und IFNγ die Bildung von TH17-Zellen.  

Kontakt: 
Carlos A. Guzmán, carlos.guzman[at]helmholtz-hzi.de 
Arbeitsgruppe am EMBL in Heidelberg

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Heft 1/2012

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http://www.laborwelt.de/spezialthemen/zellbiologie/adjuvans-baukasten.html

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