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Einführung

Zellbasiertes Screening

Humane Zellmodelle versprechen nicht zuletzt dank des Siegeszuges der induziert-pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) eine stark verbesserte Vorhersage der Sicherheit und Wirksamkeit von Biopharmazeutika gegenüber Tests in Versuchstierzellen. Das Versprechen, mit Hilfe von aus iPS-Zellen differenzierten Zellen oder Mikrogeweben die Toxizität und Wirksamkeit von Wirkstoffen früher im kostspieligen Entwicklungsprozess voraussagen zu können, lässt die Nachfrage nach zellbasierten Assays steigen. 

In der Grundlagenforschung ist es die Untersuchung von Signalwegen und Interaktionen in pysiologischem Kontext, der das Wachstum seit rund einem Jahrzehnt treibt. Laut Global Industry Analysts wird der Markt für zellbasierte Tests sowie die entsprechende Ausrüstung und Software für das High Content- oder „phänotypische“ Screening bis 2018 die 3 Mrd. US-$-Marke durchbrechen. 

Im Vergleich zum Target-orientierten Hochdurchsatz-Screening bietet die Beobachtung morphologischer und biologischer Veränderungen ganzer Zellen mit Hilfe automatisierter Fluoreszenzmikroskope und Laserscanner den Vorteil, mehr Daten erfassen zu können als mit biochemischen Assays. „Wir erfassen bei High Content Screens die volle Komplexität einer Zelle“, so HCS-Spezialist Michael Prummer von der Schweizer Roche AG. Die systematische Untersuchung der Wirkung niedermolekularer Substanzen auf Prozesse wie die Zellmigration ermögliche eine Identifizierung von Leads auf Basis der in Zellen tatsächlich auftretenden phänotypischen Veränderungen. 

Um das Versprechen der chemischen Biologie einzulösen, investieren Firmen und die Europäische Kommission derzeit dreistellige Millionenbeträge. 

Infrastrukturen für das zellbasierte Screening

Allein 196 Mio. Euro steckt die Innovative Medicines Initiative (IMI) in den nächsten fünf Jahren in den Aufbau einer European Lead Factory. Im Rahmen des von BayerHealthcare koordinierten Projektes sollen 200.000 Moleküle aus den Substanzbibliotheken von sieben Pharmafirmen und weitere 200.000 Substanzen aus der Akademia gescreent werden. Weitere 55 Mio. Euro lässt sich das Public Private Partnership den Aufbau einer Sammlung von 1.500 aus humanen iPS-Zellen gewonnenen humanen Zelllinien für nach Pharmakriterien standardisierte zellbasierte Screens kosten (vgl. StemBANCC: iPSC-basierte Zell- und Tox-Modelle). „Entsprechende Zellmodelle können schon jetzt bestimmte Aspekte einer Krankheit nachstellen“, so StemBANCC-Koordinator Dr. Martin Graf, Chef von Roches Stammzellplattform in Basel.

Beide Großprojekte, in denen Pharmafirmen zusammen mit akademischen Gruppen forschen, sollen helfen, den Technologietransfer zu stärken und gemeinsame Ressourcen für eine effektivere Wirkstoffforschung aufzubauen. 

Weil die automatisierten HCS-Kamerasysteme wie Opera oder Operetta (PerkinElmer), ImageExpress Micro Widefield (Molecular Devices), InCell Analyzer 2000 (GE Healthcare) oder ArrayScan (ThermoScientific) teuer sind, bündeln aber auch Screening-Dienstleister und akademische Screening Center ihre Kräfte in der chemischen Biologie. An den acht europäischen Screening-Zentren des EU-OPENSCREEN-Projektes sollen in zellbasierten Screens 200.000 bis 300.000 „Toolsubstanzen“ identifiziert werden, um das biologische Verständnis von grundlegenden Zellprozessen besser zu verstehen (vgl. Interview „Wir wollen Biologie screenbar machen“). 

Zukunftstrends erfordern neue Lösungen

Neben den zellbasierten Assays rollt aber schon die nächste Welle physiologischer Assays heran. „Die klassische zweidimensionale Zellkultur spiegelt die Situation im lebenden Organismus zu wenig wider, als dass sie für die Wirkstoffentwicklung und Testung von Substanzen geeignet wäre“, so Ursula Graf-Hausner, Leiterin des 2011 gegründeten Kompetenzzentrums „Tissue Engineering for Drug Development“ (Link) – ein Verbund von Forschung und Industrie, der die Anwendung der 3D-Zellkulturtechnik aktiv vorantreibt.  „Verschiedene Zelltypen kommunizieren miteinander und bilden komplexe Organsysteme. Deshalb ist der Bedarf an physiologisch relevanten und aussagekräftigen dreidimensionalen (3D) Gewebemodellen klar ausgewiesen.“ (vgl. Expertenpanel Hochdurchsatz-Screening optimieren). Rege Anwendung finden die dreidimensionalen Mikrogewebe bereits in der Krebsforschung. Allerdings gibt es zahlreiche Herausforderungen. Der störenden Fluoreszenz einzelner Gerüstmaterialien oder der Adsorption der Wirkstoffe an diese Scaffolds versuchen Firmen durch gerüstfreie 3D-Kulturen entgegenzutreten – ein neuer Markt entsteht.  

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Ausgabe 3/2013

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