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Blitzlicht

Der virtuelle Patient - neue Wege in der Krebsforschung

Die mathematische Modellierung kann wesentlich zu einem besseren Verständnis biologischer Systeme beitragen. Sie bietet die Möglichkeit, Vorhersagen über das Verhalten des Systems zu machen und mögliche Effekte von Störungen, wie Mutationen oder Medikamentenwirkungen, zu testen. Dies ermöglicht neue Wege in der Aufstellung von Hypothesen, der Planung von Experimenten, aber auch in der Optimierung von Therapien. Krankheiten wie Krebs, die durch umfangreiche Störungen im komplexen regulatorischen zellulären Netzwerk entstehen, könnten somit in Zukunft auf Basis von durch Hochdurchsatz-Sequenzierverfahren personalisierten Modellen besser verstanden werden. Schließlich bietet dies die Möglichkeit einer individualisierten Medizin.

Für die Aufrechterhaltung mehrzelliger Organismen ist eine strenge Kontrolle von Zellwachstum und -teilung, Differenzierung und kontrolliertem Zelltod (Apoptose) essentiell. Dies erfordert ein koordiniertes Zusammenspiel insbesondere auf zellulärer Ebene. Kommt es hier bei einzelnen Zellen zu massiven Veränderungen in der Kontrolle und Regulation, können entartete Zellen entstehen, die sich ungehemmt vermehren, ausbreiten und letztendlich zur Entstehung von Krebs führen können. 

Modellierung von Krebs

Die molekularbiologische Untersuchung der zellulären Regulation und Kommunikation ist Gegenstand langjähriger Forschung. Mittlerweile haben wir bereits ein sehr umfassendes Bild vieler zellulärer Signaltransduktionswege und der zu Grunde liegenden regulatorischen Prozesse. Diese bilden ein sehr komplexes Netzwerk auf molekularer Ebene. Die mathematische Modellierung dieser komplexen Netzwerke bietet eine Möglichkeit, diese Systeme besser zu verstehen. Im Laufe der letzten Jahre hat sich hierfür die Systembiologie als ein Forschungszweig in der Biologie etabliert. 

Eine sehr bewährte Herangehensweise für die mathematische Modellierung biologischer Systeme ist die Beschreibung in Form von Differentialgleichungssystemen. Diese können anschließend genutzt werden, um quantitative Simulationen durchzuführen und das Verhalten der Modelle zu studieren. Wichtig hierbei ist eine stetige Verfeinerung und Optimierung der Modelle auf Basis neuer Daten und Ergebnisse aus Validierungsuntersuchungen.

Die Erstellung mathematischer Modelle benötigt eine Vielzahl an Informationen zur Struktur der molekularen Netzwerke, den Kinetiken und kinetischen Parametern der einzelnen Reaktionen sowie den Konzentrationen und Mengen der beteiligten Moleküle. Viele dieser Informationen sind mittlerweile in umfassenden Datenbanken integriert und stehen somit für die Erstellung von Modellen zur Verfügung (Tab. 1). Geeignete Programme, wie das Modellierungs- und Simulationssystem PyBioS1,2, ermöglichen dann die Integration der Informationen über Signalwege und die Durchführung von in silico-Experimenten.

Am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik haben wir auf Basis der von Hanahan und Weinberg3 formulierten Eigenschaften von Krebs ein mathematisches Modell krebsrelevanter Signaltransduktionswege entwickelt. Es integriert unter anderem wesentliche Eigenschaften wie Proliferation, Apoptose und Angiogenese, die bei Krebs dereguliert sind (Tab. 2). Dieses Modell bietet die Möglichkeit, geeignete Ansatzpunkte für neue Medikamente zu identifizieren oder auf Basis bekannter Medikamente mögliche Therapieansätze zu optimieren.

Entwicklungen in der Krebstherapie

Die molekularbiologische Forschung hat mittlerweile mehrere Hundert Gene identifiziert, deren Mutation beziehungweise genetische Änderung bei der Tumorentwicklung involviert sind und daher als Krebsgene bezeichnet werden. Darüber hinaus wurde eine Vielzahl der komplexen Aktivierungsmechanismen zellulärer Signalwege und deren molekulare Vernetzung entschlüsselt. Diese Ergebnisse ermöglichten die Entwicklung einer neuen Generation von innovativen Krebsmedikamenten, die gezielt in die Signalwege von Tumorzellen eingreifen. 

Im Gegensatz zu einer bisher stark empirisch ausgerichteten zytotoxischen Chemotherapie, deren Wirkungsnachweise in der Regel statistisch an großen Patientengruppen durchgeführt wurde, bieten die molekularen zielgerichteten Medikamente die Möglichkeit einer gezielten und individualisierten Tumortherapie. Während also bislang Tumore gemäß ihrer Zugehörigkeit zu einer Tumorklasse behandelt wurden, rückt nun eine spezifische Behandlung von Tumoren entsprechend ihrer molekularen Eigenschaften in greifbare Nähe. 

Obwohl die prinzipielle Wirksamkeit solcher neuen Therapien inzwischen in verschiedenen Tumorentitäten eindrucksvoll belegt wurde. 

Statistik des mathematischen Krebsmodells

Reaktionen 
    4024
Kinetische Parameter     4439
Komponenten     2778
Gene     507
Mutierte Gene     62 
Externe Aktivatoren     67
Inhibitoren     53 (40 Medikamente)

zeigte sich auch, dass die Inhibition eines einzigen identifizierten onkogenen Ziels nicht ausreichend ist, um das Tumorwachstum und die Tumorausbreitung im Patienten nachhaltig zu blockieren. Neben der von Patient zu Patient unterschiedlichen Pharmakodynamik, die eine personalisierte und optimierte Therapie limitiert, ist eine auf ein onkogenes Ziel gerichtete Therapie dadurch erschwert, dass Tumorzellen variable Reaktionsmöglichkeiten besitzen, die es ihnen erlauben, eine medikamentöse Ausschaltung eines onkogenen Ziels zu kompensieren oder zu umgehen. So existieren nebeneinander mehrere Signaltransduktionswege, die miteinander interagieren und parallel oder in zeitlicher Reihenfolge aktiviert werden können5. Die molekularen Netzwerke und Interaktionen sind dabei so komplex, dass sie nur mit Hilfe systembiologischer Methoden effektiv analysiert werden können.

Personalisierte Krebstherapie

Unser Modellierungsansatz versucht daher mit Hilfe des Krebsmodells, das Informationen über Signalwege und deren Interaktionen als Resultat aus Jahrzehnten der Krebsforschung enthält, und der individuellen molekularen Charakterisierung des Genoms und Transkriptioms des Tumors die mitogenen und onkogenen Signale zu identifizieren, die maßgeblich für die Tumorentwicklung verantwortlich sind. Anschließend können unter Einsatz entsprechender Rechnerkapazitäten die Effekte verschiedener Krebsmedikamente sowie von Medikamentenkombinationen in silico modelliert werden, um so die Basis für eine systematische Optimierung der Therapie für jeden Krebspatienten gemäß des genetischen Profils seines Tumors zu legen (Abb. 1)6. 

Da noch immer viele Komponenten, die bei der Tumorentstehung und der Metastasierung eine Rolle spielen und/oder die Reaktion eines Tumors auf bestimmte Medikamente beeinflussen könnten, noch nicht im Modell enthalten sind, ist unser Krebsmodell in verschiedenen Krebs-Forschungsprojekte involviert. Einerseits versuchen wir, in diesen Projekten das existierende Krebsmodell durch Genom- und Transkriptomsequenzierung weiterer Tumore zu erweitern, um zunehmend verlässlichere prädiktive Aussagen treffen zu können. Andererseits sollen die Modellvorhersagen validiert und die klinische Umsetzbarkeit unseres Modellierungsansatzes gezeigt werden. 

ie Tumore von Darmkrebspatienten analysiert und mit Hilfe des Krebsmodells neue Biomarker identifiziert, im PREDICT-Projekt wird retrospektiv das Ansprechen von Lungenkrebspatienten auf verschiedene Medikamente vorhergesagt und im TREAT20-Projekt werden mittels unseres Modellierungsansatzes die Behandlungen von Melanompatienten unterstützt. Wir erwarten, dass durch diesen Modellierungsansatz eine personalisierte Medizin im Bereich der Onkologie ermöglicht wird, die der Tatsache Rechnung trägt, dass aufgrund der zahlreichen somatischen Änderungen jeder Tumor einen Einzelfall darstellt, der eine auf den einzelnen Patienten maßgeschneiderte Therapie erfordert.

Der virtuelle Patient

Aufgrund der rasanten technologischen Fortschritte ist heute die Analyse von Genomen und Transkriptomen in nur wenigen Stunden möglich. Es ist daher zu erwarten, dass die Medizin der Zukunft auf diese generierten Daten zugreift und mit Hilfe von Computern virtuelle Modelle von individuellen Menschen produziert. Diese virtuellen Patienten erlauben es Ärzten, die Wirkung von Behandlungen gemäß individueller genetischer und physiologischer Eigenschaften zu simulieren und zu optimieren. Dadurch, so hoffen wir, können unerwünschte Nebenwirkungen vermieden und Behandlungen effektiver werden. Daher soll unser Modellierungsansatz im IT Future of Medicine-Projekt (www.itfom.eu), eines der sechs visionären Zukunftskonzepte im Rahmen der EU-Flagship-Initiative, weiter verbessert, auf weitere Krankheiten übertragen und in die klinische Routine gebracht werden (Abb. 2). 

Literatur

[1] Wierling C, Herwig R, and Lehrach H (2007) Briefings in Functional Genomics and Proteomics 6(3):240-251.
[2] Klipp E, Liebermeister W, Wierling C, et al. (2009) Systems Biology – A Textbook, Wiley VCH, Weinheim.
[3] Hanahan D and Weinberg RA (2011). Cell 144: 2646-674.
[4] Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al. (2010). Nature 467:596–599.
[5] Vogelstein B and Kinzler KW (2004) Nat Med 10:789–799.
[6] Manolopoulos VG, Dechairo B, Huriez A, et al. (2011). Pharmacogenomics 12(5):597-610.

Korrespondenzadresse

Dr. Alexander Kühn
Dr. Christoph Wierling
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik
kuehn_a[at]molgen.mpg.de
wierling@molgen.mpg.de

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