Thema:

Einführung

Bio- und Pharmaanalytik

Spezialisierte Anbieter für die Bio- und Pharmaanalytik drängen mit immer ausgefeilteren Technologien und Dienstleistungen in den schnellwachsenden Markt für die Entwicklung und Produktion von Biopharmazeutika, Biosimilars und Biomarkern. Besonders der analytische Nachweis der Vergleichbarkeit der teuren Biologics mit Biosimilars verspricht gute Geschäfte. Auf Basis existierender Entwicklungsprogramme könnten die Biokopien im Jahr 2020 rein rechnerisch rund 50% der 54 Mrd. US-$ Marktwert von Biologicals mit auslaufendem Patentschutz einbringen.

Neben regulatorischen Hürden in den USA und der EU verlangsamen aber technische Herausforderungen und Risiken bei der Kalkulation der Gewinnmargen den Markteintritt der Biosimilars. Laut IMS Health machten diese im Jahr 2011 gerade einmal 378 Mio. US-$ Umsatz. Rund 4 Mrd. US-$ Umsatz bis 2017 prognostizierten Experten auf der 2. Biosimilar Congregation Ende Februar in London. In den Markteintrittsrisiken sehen die Analytikanbieter ihre Chance. Die frühzeitige Identifizierung der besten Moleküle und Produktionszelllinien kann wesentlich zur Risikominimierung beitragen.

„Die analytischen Anforderungen beim Nachweis der Vergleichbarkeit von Biosimilars zu den Originalprodukten sind wesentlich höher als bei neuen Biologics“, so Stefan Müllner, Chef der Dortmunder Protagen. Selbst kleinste Änderungen – etwa in Struktur, post-translationalen Modifikationen oder sogar nur durch die Oxidation eines einzelnen Aminosäurebausteins der Proteinarzneien – durch die unterschiedlichen Herstellungsprozesse können deren Funktion, Toxizität, Immunogenität oder das Aggregationsverhalten signifikant verändern. Wie die Dortmunder Proteinspezialisten, die eine eigene Dienstleistungstochter für solche Analyseaufträge ausgegründet haben (vgl. Expertenstatement), ist dieser Markt bisher eine Sache für „kleine, hochspezialisierte Unternehmen“, so Müllner.  Kein Unternehmen decke bislang die gesamte erforderliche Palette ab, um biologische Wirksamkeit, analytische Ähnlichkeit und Sicherheit dieser komplexen Produkte miteinander zu vergleichen. Stattdessen dominieren spezialisierte „kleine Klitschen“.

Die Standorte des britischen Marktführers SGS-M-Scan zeigen, wo künftig die Musik im Feld Biosimilars und deren Analytik spielt: nicht nur in Europa und den USA, auch in Indien, Korea und Singapur unterhalten die Proteinanalytik-Spezialisten Niederlassungen. „Die USA sind längst nicht mehr der Hebel für Biosimilars“, weiß Müllner. Gerade einmal 50 Gesprächsanfragen über 12 Biosimilarprogramme lagen der FDA Mitte März vor. Am aggressivsten bei der Zulassung von Biosimilars zeigt sich indes Korea. Aber auch Länder wie Brasilien und Indien, wo Dr. Reddy sein Rituximab-Biosimilar Reditux bereits seit 2007 vermarktet, messen der Biosimilar-Entwicklung strategische Bedeutung zu.

Auch Pharma-Schwergewichte wie Amgen, Biogen Idec, AstraZeneca/Eli Lilly oder Boehringer Ingelheim bereiten sich auf die Produktion der Bio-Kopien vor. Nach viel Anfangsbegeisterung ist man aber vorsichtiger geworden. Teva und Lonza haben eine geplante Phase III-Studie ihres Rituximab-Biosimilars „wegen regulatorischer Unsicherheiten“ vorerst auf Eis gelegt, Pfizer und Merck Kooperationen beendet. Herausfordernd beim Nachweis der „Biosimilarität“ ist vor allem die vergleichende biophysikalische und massenspektrometrische Analyse der Kandidaten. Oft gilt es dabei, aus Hunderten von Produktionszellklonen den Biosimilarkandidaten herauszufiltern, dessen analytischer Proteinfingerabdruck dem ebenfalls keineswegs homogenen Originalprodukt am besten gleicht. Auch die Entwicklung und reproduzierbare Steuerung der dazu gehörenden Bioprozesse ist keineswegs trivial.

Bioprozessanalytik für Fortgeschrittene

Seit vergangenem Jahr hat Roche am Standort Penzberg komplett auf ein vollautomatisches Analyse-System auf Basis seines Diagnostiksystems cobas® umgerüstet, um die für die Fermentation in Säuger- und Bakterienzellen wichtigen Parameter zu überwachen – und damit die Produktqualität und -ausbeute zu steuern.

Im Gegensatz zur bisher genutzten membranbasierten amperometrischen Bioprozessanalytik sind die Messungen auf den neuen Analyse-Systemen weitgehend automatisiert, extrem wartungsarm und hochreproduzierbar. Eine Messschwankung von nur 5% – gegen­über 30% mit der alten Technik – legt die Grundlage für eine automatische Regelung der Produktion von Biopharmazeutika wie Herceptin, Avastin EPO und Peg-Interferon am Standort. 

An der Verbindung der Quasi-Echtzeit-Analytik mit der Fermentersteuersoftware arbeiten die Experten bereits. „Wir wollen mit dem Biopharmazeutika-Markt wachsen“, erklärt Peter Hloch, Produktchef bei Roche Custom Biotech (vgl. Interview „Rolls-Royce für die In-Prozess-Kontrolle”), das die Analysatoren vertreibt. 

Endlich reproduzierbare Proteinanalytik?

Die zur Biosimilar-Analyse eingesetzte Massenspektrometrie hatte bisher ein großes Problem: Die gewonnenen Protein-Fingerprints unterschieden sich von Gerät zu Gerät. Ihre Reproduzierbarkeit in einem globalen Netzwerk für die Biopharmazeutika-Produktion war damit nicht gegeben. Abhilfe schaffen laut Matthias Inauen von der Schweizer Biognosys AG seit kurzem neue Targeted Proteomics-Verfahren (vgl. Multiplex-Analysen mit Targeted Proteomics). Durch die Einführung von Standards werden die Proteinanalysen vergleichbar. Das ist auch wichtig für die Biomarkeridentifizierung in internationalen Großprojekten.

Gerade diese könnten auch von einer neuen Multiplexing-Technologie profitieren, die die frisch mit 3 Mio. Euro Finanzierung gestartete Ayoxxa Biosystems vom Biocampus Cologne aus vermarktet (vgl. Innovative Biochips für das Protein-Multiplexing). Die Technik erlaubt es erstmals, an Beads gebundene Proteine zu identifizieren, ohne diese zuvor markieren zu müssen. Sie könnte laut Firmenmitgründer Andreas Schmidt „eine Alternative zu bisherigen ELISA-Tests sein“. 

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Ausgabe 2/2013

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