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Expertenpanel

Angriffsziele für Therapien

Unter epigenetischen Veränderungen versteht man Modifikationen des DNA-Strangs und seiner Eiweißhülle, die die genetische Sequenz nicht verändern, aber die Gen-Aktivität beeinflussen. Für eine Reihe von Krankheiten wurde gezeigt, dass solche epigenetischen Regulatoren und Enzyme lohnenswerte Therapie-Ziele darstellen können. LABORWELT fragte Experten aus den Bereichen Krebs und neurodegenerative Erkrankungen, wie weit die Entwicklung solcher „Epigenetik“-Medikamente vorangeschritten ist.

Michael Lübbert

LABORWELT:

Welche auf epigenetische Veränderungen abzielende, therapeutische Ansätze zur Blutkrebsbekämpfung sind derzeit zugelassen oder befinden sich in klinischen Studien?

Lübbert:

Auf der Suche nach einer altersgerechten und effektiven Behandlungsform der Myelodysplastischen Syndrome (MDS) mit epigenetisch wirksamen Medikamenten sind bereits gute Erfahrungen mit dem Einsatz von niedrig dosiertem Vidaza und seiner „Schwester-Substanz“ Decitabin gemacht worden, so daß beide in Nordamerika für die Therapie dieser Präleukämie zugelassen wurden, Vidaza auch in Europa. Hier handelt es sich um zytostatika-ähnliche, jedoch epigenetisch wirksame Medikamente. Beide werden ebenfalls auf ihre Wirksamkeit bei akuter myeloischer Leukämie (AML) untersucht. 

Als kurativer Therapieansatz bei AML stehen bei Patienten mit biologischem Alter bis mindestens 70 Jahren und gutem Allgemeinzustand die Standardchemotherapie und die allogene Blutstammzelltransplantation zur Verfügung. Für ältere Patienten, die durch ihre Begleiterkrankungen und reduzierten Allgemeinzustand dieser intensiveren Therapie nicht zugeführt werden können, bieten epigenetische Therapieansätze eine attraktive Behandlungsoption.

In einer multizentrischen randomisierten („DECIDER“-Studie) wird die Behandlung von älteren AML-Patienten mit Decitabin in insgesamt vier Wirkstoffkombinationen untersucht. Ziel dieser Studie ist zu prüfen, wie Decitabin in der Kombination mit Valpoinsäure bzw. dem Vitamin-A-Präparat Retinsäure im Hinblick auf eine komplette oder zumindest teilweise Remission und auf das Überleben der Patienten wirkt. In diese Studie sollen 200 Patienten eingeschlossen werden. 

Darüber hinaus bietet die im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie mildere epigenetische Behandlung, einem Teil der Patienten, den Allgemeinzustand so zu verbessern, dass im weiteren Verlauf trotz ihres Alters eine allogene Blutstammzelltransplantation durchgeführt werden kann. Dieses Konzept wird als „bridging to transplant“ bezeichnet. 


Prof. Dr. Michael Lübbert, Oberarzt am Kompetenzzentrum Leukämien und Präleukämien am Universitätsklinikum Freiburg
 

michael.luebbert[at]uniklinik-freiburg.de

Johannes Gräff

LABORWELT:

In Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit hat man den Neuronenverlust mit Histon-Deazetylasen-Blockern rückgängig machen können. Ist das eine Option für den Menschen? Und welche anderen epigenetischen Therapie-Targets für neurodegenerative Erkrankungen gibt es? 

Gräff:

In der Tat stimmen die Versuche an verschiedenen Tiermodellen hoffnungsvoll. Es ist jedoch schwierig vorherzusagen, wie das menschliche Alzheimer-Hirn auf dieselben Substanzen reagiert, da kein einziges Tiermodell die Alzheimer’sche Krankheit in ihrer vollen Komplexität erfassen kann. Zudem weiss man noch nicht, wie genau diese Blocker im Hirn funktionieren. Nichtsdestotrotz bin ich vorsichtig optimistisch, denn in der Krebsforschung werden verschiedene Histon-Deazetylasen-Blocker seit geraumer Zeit mit Erfolg und ohne grosse Nebenwirkungen angewandt – obwohl man auch hier deren präzise, molekulare Abläufe nicht vollständig versteht.

Ganz allgemein geht es mit diesem Ansatz sowohl in der Alzheimer- als auch in der Krebsforschung darum, körpereigenen Abwehrmechanismen unter die Arme zu greifen. Unter den anderen Therapieansätzen sticht vor allem die DNA-Methylierung hervor. Auch hier beruft sich die Hirnforschung auf Resultate der Krebsforschung. Während es mit Ansätzen bei der Histon-Azetylierung darum geht, Körperabwehr- oder Gedächtnisgene bei deren Aktivität zu unterstützen, können mit Substanzen, welche die DNA-Methylierung verändern, schadhafte Gene etwa auch inaktiviert werden. Jedoch ist die Regulierung der DNA-Methylierung weitaus komplexer als diejenige der Histon-Azetylierung, weshalb hier meines Erachtens mehr Vorsicht geboten ist.

Dr. Johannes Gräff ist Postdoc in der Gruppe von Li-Huei Tsai am Departement Brain and Cognitive Sciences des Massachusetts Institute of Technology in Boston (USA).

jgraeff[at]mit.edu

Lutz Hein

LABORWELT:

Wo kann die Epigenetik bei der Etablierung neuer Therapien helfen?

Hein:

Die Epigenetik kann dort helfen, wo epigenetische Mechanismen wie die DNA-Methylierung und Histonmodifikation verändert sind und zu Erkrankungen beitragen. Derzeit gilt dies insbesondere für die Entstehung und Progression von Krebs. Werden durch Methylierung der Promotorbereiche Tumorsuppressorgene inaktiviert, ist es sinnvoll, die Aktivität von Methyltransferasen zu hemmen. Die zugelassenen DNA-Nukleosidanaloga Azacitidin und Decitabin werden zur Behandlung von Lymphomen eingesetzt.

Bemerkenswert ist, dass es zudem Arzneistoffe gibt, die neben ihrer eigentlichen Wirkung auch die DNA-Methylierung beeinflussen. Der Blutdrucksenker Hydralazin hat als Methyltransferase-Hemmstoff sicher eine schwächere Wirkung als Azacytidin, zeigt aber weniger Nebenwirkungen. Was klinisch aus diesen Substanzen wird, werden die klinischen Studien ergeben. Das zweite Target sind Histon­modifikationen, die die Zugänglichkeit des Chroma­tins regulieren. Zugelassen sind derzeit die Histondeacetylase (HDAC)-Inhibitoren Vorinostat und Romidepsin.

Auch das Antiepileptikum Valproinsäure wird in klinischen Studie als HDAC-Hemmstoff eingesetzt. Wichtig für alle epigentischen Wirkstoffe wird sein, die Wirksamkeit sorgfältig gegen das Nebenwirkungsprofil abzuwägen. Denn die DNA-Methylierung ist ein sehr grundlegender biologischer Prozess, so dass sich die Frage stellt, ob man hier Eingriffe riskieren sollte. Die Zahl an Histonmodifikationen ist indes so groß, dass die Hoffnung berechtigt erscheint, hier spezifisch wirksame, nebenwirkungsarme Therapeutika entwickeln zu können. 

Prof. Dr. Lutz Hein ist Direktor am Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie & Toxikologie der Uni­versität Freiburg.

lutz.hein[at]pharmakol.uni-freiburg.de

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Heft 2/2012

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http://www.laborwelt.de/spezialthemen/epigenetik/therapie-ziele.html

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