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Chromothripsis – wenn das Genom explodiert

Erst seit Kurzem ist bekannt, dass Krebs durch explosionsartig in einem einzigen Schritt auftretende chromosomale Umlagerungen entstehen kann. Was allerdings hinter dem Chromothripsis genannten Phänomen steckt, lag bislang im Dunkeln. Korbel und Kollegen haben bei der Sequenzanalyse des Genoms von Patienten mit Sonic Hedgehog-Medulloblastom nun erstmals zeigen können, dass eine Mutation im Tumorsuppressorprotein p53 stark mit der Chromothripsis korreliert. In dieser Tumorart tritt der neue Krebsmechanismus bei 30% der Patienten auf. Nun soll untersucht werden, ob und in welchen Tumorarten der neuentdeckte Mechanismus eine Rolle spielt.

Genome Sequencing of Pediatric Medulloblastoma Links Catastrophic DNA Rearrangements with TP53 Mutations, CELL 2012 Jan 20; 148(1):59-71

LABORWELT:

Was sind Ihre wichtigsten Ergebnisse?

Korbel: 

Vor rund einem Jahr beschrieb die Arbeitsgruppe um Peter Campbell im britischen Cambridge einen neuartigen Mechanismus der Krebsentstehung namens „Chromothripsis“. Dabei kommt es zu einer geradezu explosionsartigen Umlagerung großer Teile des Erbguts einer zuvor gesunden Zelle – Ergebnis ist die Entwicklung von Krebs. Nach Erscheinen der Studie von Campbell blieb jedoch unklar, welche zellulären Mechanismen Chromothripsis bewirken, oder ob es genetische Prädispositionen für sie gibt. Unsere Forschung hat in diesem Zusammenhang zu sehr interessanten, neuen Erkenntnissen geführt. Bei kindlichen Hirntumoren fanden wir, dass eine Mutation im Gen für das Protein p53 Chromothripsis auslöst. p53 wird auch „Wächter des Genoms“ genannt, denn das Protein sorgt normalerweise dafür, dass gesunde Zellen bei Erbgutschäden die Zellteilung einstellen – Krebs kann nicht mehr entstehen. Wir vermuten, dass p53-Mutationen diesen Schutzmechanismus ausschalten, so dass es zur Chromothripsis und Krebsentstehung kommen kann. Allerdings ist auch denkbar, dass p53-Mutationen die explosionsartigen Umlagerungen direkt auslösen.

LABORWELT:

Was war der Ausgangspunkt ihrer Forschung?

Korbel:

Vor einigen Jahren stellte ein Kollege von uns – Andreas Kulozik, leitender Arzt an der Heidelberger Universitäts-Kinderklinik – bei einem kleinen Mädchen, dass an einem Sonic Hedgehog- (SHH) Medullo-blastom erkrankt war, eine erbliche Veränderung im p53-Gen fest. Im Rahmen des Internationalen Krebsgenom-Konsortiums (ICGC, www.icgc.org) ist meine Arbeitsgruppe an der molekularen Aufklärung der Entstehung von Medulloblastomen beteiligt. Als wir, gemeinsam mit Wissenschaftlern um Peter Lichter und Stefan Pfister vom Deutschen Krebsforschungszentrum, begannen, am EMBL die weltweit ersten vollständigen Genomsequenzen von kindlichen Tumoren zu erzeugen, erschien uns der Fall des Heidelberger Mädchens als ein vielversprechender Ansatzpunkt. Bei der Analyse ihres Genoms trauten wir zuerst unseren Augen nicht: Wir sahen Muster im Genom, die auf explosionsartige Umlagerungen hindeuteten, wie sie vorher noch nicht in Hirntumoren beschrieben worden waren. Schnell wurde uns klar, dass wir neue Einblicke in die Krebsentstehung durch Chromothripsis gewonnen hatten.

LABORWELT:

Wie sind Sie experimentell vorgegangen?

Korbel: 

Im Anschluss an die Analyse des Erbguts des Mädchens unterzogen wir Tumorproben von 98 Medulloblastomen einer Erbgutanalyse. In 13 der 98 Proben entdeckten wir das für Chromothripsis typische Chromosomen-Chaos. In allen 13 Tumoren fand sich ein verändertes p53 Gen, während wir bei Patienten mit normalem p53 nicht explosionsartige Veränderungen festgestellt haben.

LABORWELT:

Wo liegen die biologische Relevanz Ihrer Ergebnisse oder mögliche Anwendungen?

Korbel:

Wir prüfen derzeit, ob wir künftig bei allen Patienten mit SHH-Medulloblastomen nach erblichen p53-Mutationen suchen sollen. Liegt eine solche Mutation vor, so haben die Betroffenen ein erheblich erhöhtes Krebsrisiko – ohne davon zu wissen. Entdecken wir einen erblichen p53-Defekt, so können wir engmaschige Früherkennungsuntersuchungen empfehlen, um mögliche Tumoren in einem besser behandelbaren Stadium zu entdecken und so die Heilungschancen signifikant zu verbessern. Ein weiterer Grund spricht dafür, bei Patienten mit SHH-Medulloblastomen nach erblichen p53-Mutationen zu fahnden: Liegt eine solche Mutation vor, so ist besondere Vorsicht bei der Wahl der Behandlungsmethoden geboten, denn Strahlentherapie und auch einige Zyto-statika wirken, indem sie das Erbgut schädigen. Bei Menschen mit vererbtem p53-Defekt ist die DNA-Reparatur jedoch in allen Körperzellen beeinträchtigt, so dass therapiebedingte DNA-Schädigungen leicht zu weiteren Tumoren führen könnten. 

LABORWELT:

Wie gehen Ihre Arbeiten jetzt weiter?

Korbel:

Wir werden auch in anderen Krebsarten nach Merkmalen von Chromothripsis suchen, mit dem Ziel, weitere genetische Faktoren zu erkennen, die bei diesem Phänomen eine Rolle spielen. Chromothripsis führt zu ausgesprochen aggressiven Tumoren, deshalb halten wir es für sehr wichtig, den molekularen Mechanismus vollständig aufzuklären. Wir erhoffen, dadurch den Weg für bessere diagnostische Verfahren oder neue Krebstherapieformen frei zu machen. 

Kontakt: 

Jan Korbel, jan.korbel@embl.de

Arbeitsgruppe am EMBL in Heidelberg

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Heft 1/2012

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http://www.laborwelt.de/spezialthemen/dna-enrichment/chromothripsis-wenn-das-genom-explodiert.html

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