Thema: Diagnostik seltener Erkrankungen

Einführung

Selten, aber nicht schön

Die Zähne stehen schief, die Beine machen ein O, der Blutdruck ist zu niedrig. Leicht fängt sich das Kind Infektionen ein, die geistige Entwicklung des Patienten hinkt hinterher. Tag für Tag laufen in den Kliniken Kinder mit einer oft rätselhaften Liste von Symptomen auf, deren auslösende Krankheit so selten ist, dass viele Ärzte weder davon gehört haben noch eine Diagnose stellen könnten – unmöglich bei rund 7.000 verschiedenen seltenen Erkrankungen. Da hilft auch Erfahrung nicht, da ein Arzt im Leben vielleicht nur ein oder zwei Fälle zu Gesicht bekommt. Die Folge ist: Eltern solcher Kinder haben meist eine jahrelange Klinik-Odyssee vor sich, bis ein Arzt die richtige Diagnose stellt. Und es handelt sich bei weitem nicht um Einzelschicksale: Insgesamt leben etwa vier Millionen Patienten in Deutschland mit einer seltenen Erkrankung, viele ohne Diagnose. Doch die Situation ist nicht hoffnungslos. Denn etwa 80 Prozent der seltenen Erkrankungen sind genetisch bedingt. Das birgt die Möglichkeit, über Genanalysen zu einer Diagnose zu kommen.

„Ideal wäre es, wenn wir das Erbgut dieser Patienten komplett sequenzieren könnten, um die ursächliche Mutation zu finden“, sagt Stefan Mundlos, Humangenetiker an der Berliner Charité. Dort gibt es eines der inzwischen über zwei Dutzend Zentren für seltene Erkrankungen in Deutschland. Mit mehreren tausend Euro sind solche Whole-Genome-Analysen jedoch noch zu kostspielig, um viele Patienten untersuchen zu können. Exomanalysen, bei denen nur die 1,5 Prozent der für Gene kodierenden Erbgutanteile entziffert werden, reduzieren die Kosten auf etwa 800 Euro. Noch etwas günstiger sind Panelanalysen, bei denen nur dutzende oder hunderte ausgewählte Gene analysiert werden. Doch in der klinischen Anwendung spielen sie noch eine untergeordnete Rolle. Das liegt nicht nur daran, dass die Kosten von den Krankenkassen erst nach aufwendiger Prüfung und erst seit der Anfang Juli 2016 in Kraft getretenen Änderung des Einheitlichen Bewertungsmaßstabs (EBM) für humangenetische Leistungen übernommen werden.

Die Ergebnisse einer solchen Analyse sind auch nicht einfach kompatibel mit dem Klinikalltag. Denn wenn der Computer die Erbgutdaten aus einer Exom- oder Panelanalyse mit einem „normalen“ Referenzerbgut vergleicht, dann variieren die Patientengene in der Regel in zehntausenden von DNA-Bausteinen. Die meisten davon sind harmlos und haben keine krankheitsauslösenden Auswirkungen. Softwareprogramme können zwar jene zwei- bis dreihundert Mutationen herausfiltern, die tatsächlich als krankheitsauslösend in Frage kommen. Doch in der klinischen Praxis hat kaum jemand die Zeit, jede dieser Mutationen zu studieren, ob sie zum Krankheitsbild des Patienten passen oder nicht.

Deshalb gibt es inzwischen eine Reihe von intelligenten Softwarepaketen, die eben diese Analyse übernehmen und dem Arzt eine Entscheidung erleichtern. An der Charité hat Mundlos gemeinsam mit dem Kollegen Peter Robinson beispielsweise das frei zugängliche System „Phenix“ entwickelt. Es besteht zum einen aus einer „Human-Phänotyp-Ontologie“, die anhand von Symptomen, die ein Arzt in den Computer tippt, eine Liste von Krankheiten zur Diagnose vorschlägt. Zum anderen verknüpft Phenix die Symptomanalyse mit den Ergebnissen einer Erbgutanalyse von etwa 3.000 ausgesuchten Genen, von denen bekannt ist, dass ihre Mutation zu Erbkrankheiten führt. Dadurch wird die Zahl der möglichen Krankheitsursachen, die der Arzt begutachten muss, auf ein Dutzend oder weniger reduziert. „Man möchte einen Test haben, mit dem man bei der kranken Person mit hoher Zuverlässigkeit und möglichst geringen Kosten alles diagnostizieren kann, was momentan möglich ist“, sagt Mundlos. „Und das macht Phenix.“

Von 100 Patienten ohne Diagnose hat Phenix inzwischen über 25 zu einer Diagnose verholfen. „Das ist der richtige Weg“, sagt Thorsten Marquardt, der an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Münster auf die Diagnose und Behandlung seltener Erkrankungen spezialisiert ist.  Es sei ein „großer Fortschritt“, wenn das ein Computerprogramm übernehmen könnte.

Ob das Duo aus Gen- und Computeranalyse die Zahl und die Geschwindigkeit der Diagnosen seltener Erkrankungen künftig verbessern kann, wird sich erst in den nächsten Jahren zeigen.

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