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Blitzlicht

Diabetis mellitus und Biomarker

Rund 20% der 55- bis 74-Jährigen in Deutschland sind an einem Diabetes mellitus Typ 2 erkrankt. Etwa 10% aller Diabetiker haben einen Typ 1-Diabetes.

Die Prävalenzen beider Erkrankungen nehmen seit einigen Dekaden zu und stellen große Herausforderungen an das Gesundheitssystem, zumal bei vielen Patienten mit Diabetes mikro- und makrovaskuläre Folgeerkrankungen auftreten, die zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität führen. Diese Zusammenfassung beschreibt die Bedeutung von Biomarkern bei Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, die bei der Bestimmung der Insulinresistenz und Insulinsekretion sowie in Diagnostik, Prävention und dem Monitoring des Krankheitsverlaufs eine wichtige Rolle spielen.

Der Diabetes mellitus Typ 2 macht 90% aller Diabetesfälle in Deutschland aus, etwa 20% der Bevölkerung im Alter von 55 bis 74 Jahren hat einen manifesten Typ 2-Diabetes. Der Diabetes mellitus Typ 2 zeigt typischerweise in der Frühphase der Erkrankung wenige bis keine Symptome, so dass eine Diagnose häufig nur durch Bestimmung von Laborparametern gelingt. Ganz im Vordergrund stehen hier der Nüchternblutzucker, der stimulierte postprandiale Blutzucker im oralen Glukosetoleranztest mit 75 g Glukose, und der HbA1c-Wert.

Gerade beim Typ 2-Diabetes mellitus sollten auch die Prädiabetesstadien „Impaired Glucose Tolerance“ (IGT: 2 Stunden Plasmaglukosewert 140-199 mg/dl) und „Impaired Fasting Glucose“ (IFG: Nüchtern Plasmaglukosewert 100-125 mg/dl) diagnostiziert werden. Denn schon, wenn diese auftreten, liegt ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko vor, das dem eines Diabetespatienten entspricht, so dass eine Behandlung (mindestens Lebensstilintervention) nötig ist. Nach den Praxisleitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft1 ist eine Diabetesdiagnose mit dem wichtigsten Biomarker für Diabetes, dem sogenannten Langzeitblutzucker HbA1c möglich. In einem Bereich von HbA1c 39-47 mmol/mol (5,7-6,4%) sollte man einen Nüchternblutzucker und/oder ein OGTT durchführen (siehe Abb. 1). In diesem Bereich verbirgt sich ein großer Anteil an Prädiabetespatienten2, die beobachtet, beraten und behandelt werden müssen.

Um Patienten mit erhöhtem Diabetesrisiko zu identifizieren, eignen sich Diabetesrisikotests, wie ihn der Deutsche Diabetes-Risiko- Score darstellt3. Ein auf anthropometrischen Daten und Lebensstilanamnese basierter Score kann das Diabetesrisiko gut vorhersagen und korreliert auch mit etablierten metabolischen Risikomarkern für Diabetes (Glukose, HbA1c, Triglyceride, HDL-Cholesterin, hochsensitivies C-reaktives Protein, und Gamma-Glutamyltransferase (GGT)4. Werden diese Parameter noch in die Risikovorhersage durch den Score miteinbezogen, so lässt sich dessen Vorhersagekraft beträchtlich steigern. Am stärksten wirken sich hier die Nüchternglukose und der HbA1c-Wert aus5.

Die metabolischen Biomarker spielen also eine Rolle in der Risikoprädiktion des Diabetes mellitus. Eine weitere Rolle fällt ihnen in der Differenzierung der pathogenetischen Grundlagen des Diabetes mellitus Typ 2 zu. Diabetes mellitus Typ 2 entsteht, wenn eine Insulinsekretionsstörung (Betazell-Dysfunktion) und eine verminderte Insulinwirkung (Insulinresistenz) aufeinandertreffen6. Hintergrund für beide pathogenetischen Mechanismen sind Umweltfaktoren wie Übergewicht und genetische Faktoren. Bei jedem Diabetespatienten ist der Anteil von Insulinsekretionsstörung und Insulinresistenz verschieden, was auch unterschiedliche Behandlungsweisen zur Folge haben sollte. Um diese pathogenetische Mischung richtig einzuschätzen, sind Biomarker ein nützliches Werkzeug.

Biomarker für Insulinresistenz

Beispiele für Biomarker, welche die Insulinresistenz anzeigen und das Risiko für Diabetes determinieren, sind zum Beispiel das Nüchterninsulin, das ja in alle bekannten Indices für Insulinresistenz eingeht. Ferner kann Adiponektin7,8 genannt werden, und auch Fetuin-A. Am Beispiel von Fetuin-A konnten wir zeigen, dass bestimmte Biomarker auch Hinweise für weitergehende Pathomechanismen erlauben. Fetuin-A ist ein ausschließlich in der Leber produziertes Eiweiß und ist neben der Insulinresistenz mit einer Fettleber und einer subklinischen Entzündung assoziiert9,10. Es zeigte sich, dass – unabhängig vom Alter – Personen mit einem sehr hohen Fetuin-A-Blutwert (im Mittel 304 µg/ml) im Vergleich zu Personen mit einem niedrigen Wert (im Mittel 158 µg/ml) ein um 75% erhöhtes Diabetesrisiko haben11. Weiterhin fanden wir, dass ein starker Zusammenhang zwischen dem Fetuin-A-Spiegel und Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht und dies unabhängig von bekannten Risikofaktoren wie beispielsweise Bluthochdruck oder Rauchen nachweisbar ist. Unabhängig von solchen Faktoren hatten Personen mit einem sehr hohen Fetuin-A-Blutwert im Vergleich zu Personen mit einem niedrigen Wert ein 3,3-fach erhöhtes Herzinfarkt- beziehungsweise 3,8-fach erhöhtes Schlag­anfallrisiko12. Schließlich konnten wir mit einem „Mendelian randomization“-Ansatz belegen, dass diese Zusammenhänge mit allerhöchster Wahrscheinlichkeit kausal sind13. Diese Daten zeigen, dass in Zukunft die Fettleber und die Konzentration von Fetuin-A im Blut als Risikomarker für Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen herangezogen werden können und dass die Fettleber einen neuen Ansatzpunkt in der Lebensstilintervention und in der Entwicklung neuer Medikamente zur Prävention und Therapie von Diabetes und seinen Folgeerkrankungen darstellt.

Biomarker für die Insulinsekretionsstörung

Marker für die Insulinsekretionsstörung sind Insulin- oder C-Peptid-basierte Sekretionsindices, die diese Biomarker auf den aktuellen Glukosespiegel beziehen14. Auch Proinsulinspiegel, bezogen auf die aktuellen Insulinspiegel, können ein guter Biomarker für die Betazelldysfunktion beziehungsweise Insulinproduktionsstörung (Proinsulin-Konversion) sein15. Da die Insulinsekretionsstörung stark genetisch determiniert ist, sind genetische Marker (sogenannte Diabetesrisikogene) besonders mit der Betazelldysfunktion assoziiert.

Zusammenfassend können metabolische Biomarker bei der Diagnose und Risikoabschätzung des Diabetes mellitus Typ 2 helfen, ihr zukünftiger Wert dürfte in der individualisierten Prävention und Therapie liegen.

Diabetes mellitus Typ 1 und Biomarker

Der Diabetes mellitus Typ 1, der bei etwa 10% aller Diabetespatienten vorkommt, ist das Ergebnis einer chronischen, selektiven, immunvermittelten Zerstörung der Insulin-produzierenden b-Zellen des Pankreas16. Der Manifestation der Erkrankung, die in jedem Lebensalter stattfinden kann, geht eine prädiabetische Latenzphase voraus, die Jahre bis Monate dauern kann. Bei Diagnose sind die Symptome im Gegensatz zum Typ 2-Diabetes meist ausgeprägt, da der Körper versucht, die meist deutliche Hyperglykämie – häufig mit Blutzuckerwerten über 300mg/dl oder 400mg/dl – über vermehrte Glukoseausscheidung im Urin (Polyurie), vermehrten Durst (Polydipsie) auszugleichen. Aufgrund des Insulinmangels schalten die Zellen zusätzlich auf Lipolyse um, was zu einer zunächst ausreichenden Deckung des Energiebedarfs führt; durch den Fettabbau kommt es aber zu Gewichtsverlust. Die bei der Lipolyse freiwerdenden Ketonkörper führen dann zur Übersäuerung des Blutes und bedingen damit die Ketoazidose, die als Notfall zu behandeln ist und einer umgehenden Insulin- und Flüssigkeitssubstitution unter Wahrung der Elektrolyte (Kalium) bedarf.

Die Diagnose des Typ 1-Diabetes wird formal anhand der Blutzuckerwerte wie beim Typ 2-Diabetes (Abb. 1) gestellt. Da die klinischen Symptome meist deutlich wahrgenommen werden, wird der klassische Typ 1-Diabetes im Gegensatz zum Typ 2-Diabetes nicht über Jahre hin übersehen. Allerdings werden auch immer wieder Patienten mit Hyperglykämie mit Typ 1-Diabetes diagnostiziert, die die genannten Symptome nur in schwacher oder kaum nachweisbarer Ausprägung aufweisen. Diese früh erkannten Typ 1-Diabetes-Patienten sind dann – besonders im Erwachsenenalter – zunächst nicht so einfach von Typ 2-Diabetikern zu unterscheiden.

Die Differenzierung zwischen Typ 1- und Typ 2-Diabetes gelingt in diesen Fällen vor allem anhand des Phänotyps und der Anamnese. Patienten mit Typ 1-Diabetes sind meist schlank, jünger und haben nur in 10% der Fälle eine positive Familienanamnese (Tabelle 1). Bei Kindern liegt bei Hyperglykämie fast immer ein Typ 1-Diabetes vor. In den Fällen, bei denen die Differentialdiagnose anhand der klinischen Ausprägung nicht gelingen will, werden Biomarker hinzugezogen.

Antikörper als prädiktive und diagnostische Biomarker  für Typ 1-Diabetes

Autoantikörper, die gegen Inselproteine gerichtet sind, können bei 95% der Patienten mit Typ 1-Diabetes bei Diagnose nachgewiesen werden. Bis zu 27 Jahre vor Manifestation der Hyperglykämie sind Antikörper nachweisbar17. Am häufigsten wird der Antikörper gegen Glutamat-Decarboxylase (GADA) gefunden, aber auch Antikörper gegen Insulin (IAA), Insel-assoziiertes Antigen (IA-2A), und Zinktransporter (ZNT8A) sind nachweisbar, alle lassen sich mittes Radioimmunoassays oder ELISA biochemisch bestimmen. Die Inselzellautoantikörper (ICA) werden heute kaum noch diagnostisch eingesetzt, nachdem sich gezeigt hat, dass ihre immunfluorimetrische Bestimmung stark Untersucher-abhängig ist. IAA sind im frühen Kindesalter häufig die ersten nachweisbaren Autoantikörper. Beachtet werden muss bei ihrer Bestimmung, dass zuvor keine Insulingabe erfolgt sein darf, da diese als solche fast immer regelmäßig zur Bildung von Insulin-Antikörpern führt (IAK), die unter diesen Umständen natürlich keinen Hinweis mehr auf eine Autoimmunität gegen b-Zellen liefern können. Wenn multiple Inselantikörper – und diese in höheren Konzentrationen – nachweisbar sind, ist das Risiko erhöht, in den nächsten Jahren einen manifesten Typ 1-Diabetes zu entwickeln18 (Abb. 2). Antikörper gegen IA2b und gegen die Carboxy-terminale Region des ZnT8 weisen bei prädiabetischen Personen ein besonders hohes Progressionsrisiko für die Typ 1-Diabetes-Manifestation auf19,20.

Obwohl die Antikörper den Goldstandard als Risikomarker ausmachen und verdeutlichen, dass es sich beim Typ 1-Diabetes um eine immunvermittelte Erkrankung handelt, wird doch davon ausgegangen, dass sie bei der eigentlichen Zerstörung der Inseln eine untergeordnete Rolle spielen. Diese Erkenntnisse stammen aus Versuchen mit Tiermodellen, bei denen der Krankheitstransfer mit B-Lymphozyten oder Antikörpern nicht gelingt. Auch wurde von einem Kind berichtet, daseinen typischen Typ 1-Diabetes entwickelte, obwohl es eine Bruton’sche Erkrankung hatte, die mit einer B-Lymphozytendefizienz einhergeht21. Trotzdem scheint die gegen B-Lymphozyten gerichtete Therapie mit Rituximab zu einer leichten Verzögerung der Inselzerstörung zu führen22.

Biomarker für die b-Zellfunktion  bei Typ 1-Diabetes

Der Goldstandard für die Messung der b-Zellfunktion beim Typ 1-Diabetes ist das C-Peptid (engl. connecting peptide)23,24, das bei der Sekretion von Insulin ausgeschüttet und bei der Spaltung von Proinsulin zu Insulin freigesetzt wird. Überraschend wurde in den letzten Jahre festgestellt, dass einige Patienten mit langjährigem Typ 1-Diabetes immer noch über eine C-Peptid-Restsekretion verfügen, was darauf schließen lässt, dass eine gewisse Regenerationsfähigkeit der Inseln erhalten bleibt oder einige Inseln über einen besonderen Schutz verfügen.

Das C-Peptid kann zum einen nüchtern bestimmt werden, ist aber zumeist aussagekräftiger nach Stimulation der Bauchspeicheldrüse. Diese wird entweder mit dem Gegenspieler-Hormon des Insulins, Glukagon, intravenös oder mittels Mixed-Meal-Toleranz-Test vorgenommen, die zu einer maximalen Insulin- (und C-Peptid)ausschüttung führen24. Diese Tests werden im klinischen Alltag kaum benötigt, geben aber wichtige Hinweise, wenn Immunpräventionsstudien bei manifesten Typ 1-Diabetes-Patienten durchgeführt werden, bei denen man versucht, die auch nach Diagnose voranschreitende Inselzerstörung aufzuhalten25.

Biomarker zur Erfassung der Immunreaktion bei Typ 1-Diabetes

T-Lymphozyten und die Sekretionsprodukte von Immunzellen (Zytokine, Chemokine, Monokine) werden pathogenetisch für die Inseldestruktion als besonders wichtig angesehen. Diese Erkenntnis rührt zum einen daher, dass mit Zytokinen (vor allem Interferon-g, Tumor-Nekrosefaktor-a und Interleukin-1) eine direkte Schädigung der b-Zellen und Inseln in vitro erzeugt werden kann. Des weiteren können T-Lymphozyten mit bestimmten Eigenschaften (das heißt Spezifität für Inselautoantigene wie GAD, Insulin, IA2, Inselproteine, Hsp60 und Th1-lastige Zytokinsekretionsmuster) im Tiermodell einen autoimmunen Diabetes auf bislang gesunde Mäuse übertragen, eine Immunisierung oder Impfung kann den gegen die b-Zellen gerichteten Autoimmunprozess akzelerieren oder dämpfen.

Auch beim Menschen sind diese Insel­antigen-reaktiven T-Zellen nachweisbar. Ihre Reaktionsfähigkeit nimmt nach Diagnose in Assoziation mit der endogenen Insulinproduktion (gemessen am C-Peptid) ab 26. Wenn man die verschiedenen T-Lymphozytensubgruppen betrachtet, sind die CD4+- und CD8+-T-Zellen vor allem an der Zerstörung der Inseln beteiligt, die T-regulatorischen (Treg) Zellen werden eher als protektiv eingeschätzt, da sie die pro-inflammatorische Aktivität der anderen T-Tellen hemmen27. Die Messung der autoreaktiven T-Zellen ist in der praktischen Durchführung aufwändig (Abb. 3), es kommen T-Zellproliferationsassays, Zytokin­sekretionsmessungen und Bestimmungen von Oberflächenmarkern sowie intrazellulären Zytokinen mittels Durchflusszytometrie in Betracht. Viele Assays können aufgrund der geringen Vorläuferzellzahl im peripheren Blut diese T-Zellen nicht immer ausreichend zuverlässig nachweisen. So haben sich internationale Arbeitsgruppen gebildet, die sich zum Ziel gesetzt haben, optimierte und standardisierte T-Zellassays zu evaluieren und anzubieten28.

Während T-Zellautoreaktivität nur mittels aufwändiger Assays und häufig nur mit frischem venösen Blut analysiert werden kann, ist die Bestimmung ihrer Sekretionsprodukte, den Zytokinen, etwas leichter möglich. Aus dem Serum oder aus stimulierten Zellüberständen können sie heute mittels ELISA oder ELISA-basierter Multiplex-Technologie bestimmt werden. Wir konnten eine Assoziation dieser Zytokine mit dem Autoantikörperstatus, Diabetesstatus, Krankheitsverlauf und der b-Zellfunktion feststellen29-33. Allerdings bleibt bei der Messung systemischer Parameter immer die Frage offen, ob die lokale Situation an der Insel nicht anders oder gar komplementär aussieht. Die gemessenen positiven Assoziationen von peripheren Zytokinen und Zytokinen lokal in den Inseln wurden allerdings wiederholt berichtet34,35. Die Anwendung von Zytokinen als individuelle Biomarker in der klinischen Praxis ist bisher nicht etabliert, da ihr individueller prädiktiver Wert nicht ausgeprägt genug ist.

Typ 1-Diabetes-Biomarker bei Patienten mit Typ 2-Diabetes

Schon in den siebziger Jahren wurde festgestellt, dass Typ 2-Diabetes-Patienten schneller Insulinbedürftig werden, wenn sie positiv für Typ 1-Diabetes-assoziierte Antikörper sind. Etwa 10% aller Typ 2-Diabetes-Patienten sind tatsächlich positiv für diese Antikörper, auch wenn im klinischen Alltag routinemäßig diese (relativ teure) Antikörperbestimmung bei Typ 2-Diabetikern meist nicht vorgenommen wird. Ätiologisch werden diese Patienten dem Typ 1-Diabetes zugeordnet und mit der Diagnose Latenter Autoimmuner Diabetes des Erwachsenen (LADA) versehen36. Mit einer immunologischen Biomarkeranalyse konnten wir kürzlich zeigen, dass LADA-Patienten immunologisch von klassischen Typ 1-Diabetes-Patienten nicht zu unterscheiden sind37. Eine Erklärung, wieso LADA-Patienten häufig über mehrere Jahre ohne Insulintherapie auskommen – also eine langsam voranschreitende, immunvermittelte Zerstörung der b-Zellen aufweisen, obwohl sie immunologisch ähnlich dem Typ 1-Diabetes sind –, steht bisher aus.

Zusammenfassend kann für den Typ 1-Dia­betes festgehalten werden, dass Biomarker einen wichtigen Stellenwert sowohl bei der Diagnostik als auch dem Monitoring der Krankheitsaktivität und in der Pathogeneseforschung aufweisen.

Literatur

  1. Kerner W, Brückel J., Diabetologie und Stoffwechsel 2010; 5: S109–S112
  2. Peter A, Fritsche A, Stefan N, Heni M, Häring HU, Schleicher E., Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011;119:234-7.
  3. Schulze MB, Hoffmann K, Boeing H, Linseisen J, Rohrmann S, Möhlig M, Pfeiffer AF, Spranger J, Thamer C, Häring HU, Fritsche A, Joost HG.,Diabetes Care. 2007;30:510-5.
  4. Schulze MB, Boeing H, Häring HU, Fritsche A, Joost HG. Dtsch Med Wochenschr. 2008;133:878-83.
  5. Schulze MB, Weikert C, Pischon T, Bergmann MM, Al-Hasani H, Schleicher E, Fritsche A, Häring HU, Boeing H, Joost HG., Diabetes Care. 2009;32:2116-9.
  6. Staiger H, Machicao F, Fritsche A, Häring HU., Endocr Rev. 2009;30:557-85
  7. Tschritter O, Fritsche A, Thamer C, Haap M, Shirkavand F, Rahe S, Staiger H, Maerker E, Häring H, Stumvoll M., Diabetes. 2003 Feb;52(2):239-43.
  8. Spranger J, Kroke A, Möhlig M, Bergmann MM, Ristow M, Boeing H, Pfeiffer AF., Lancet. 2003;361:226-8.
  9. Stefan N, Hennige AM, Staiger H, Machann J, Schick F, Kröber SM, Machicao F, Fritsche A, Häring HU., Diabetes Care. 2006 Apr;29(4):853-7.
  10. Hennige AM, Staiger H, Wicke C, Machicao F, Fritsche A, Häring HU, Stefan N., PLoS One. 2008;3:e1765.
  11. Stefan N, Fritsche N, Weikert C, Boeing H, Joost HG, Häring HU, Schulze MB., Diabetes 2008;57: 2762-2767
  12. Weikert C, Stefan N, Schulze MB, Pischon T, Berger K, Joost HG, Häring HU, Boeing H, Fritsche A., Circulation 2008;118;2555-2562
  13. Fisher E, Stefan N, Saar K, Drogan D, Schulze MB, Fritsche A, Joost HG, Häring HU, Hubner N, Boeing H, Weikert C. , Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:607-613
  14. Herzberg-Schäfer SA, Staiger H, Heni M, Ketterer C, Guthoff M, Kantartzis K, Machicao F, Stefan N, Häring HU, Fritsche A., PLoS One. 2010;5:e14194.
  15. Fritsche A, Madaus A, Stefan N, Tschritter O, Maerker E, Teigeler A, Häring H, Stumvoll M., Diabetes. 2002;51 Suppl 1:S234-9.
  16. Zhang L, Gianani R, Nakayama M, Liu E, Kobayashi M, Baschal E, Yu L, Babu S, Dawson A, Johnson K, Jahromi M, Aly T, Fain P, Barker J, Rewers M, Eisenbarth GS., Novartis Found Symp. 2008;292:85-94.
  17. Knip M, Korhonen S, Kulmala P, Veijola R, Reunanen A, Raitakari OT, Viikari J, Akerblom HK., Diabetes Care. 2010 Jun;33(6):1206-12.
  18. Verge CF, Stenger D, Bonifacio E, Colman PG, Pilcher C, Bingley PJ, Eisenbarth GS., Diabetes. 1998 Dec;47(12):1857-66.
  19. Achenbach P, Bonifacio E, Williams AJ, Ziegler AG, Gale EA, Bingley PJ; ENDIT Group, Diabetologia. 2008 Mar;51(3):488-92.
  20. Achenbach P, Lampasona V, Landherr U, Koczwara K, Krause S, Grallert H, Winkler C, Pflüger M, Illig T,  Bonifacio E, Ziegler AG., Diabetologia. 2009 Sep;52(9):1881-8.
  21. Martin S, Wolf-Eichbaum D, Duinkerken G, Scherbaum WA, Kolb H, Noordzij JG, Roep BO., N Engl J Med. 2001 Oct 4;345(14):1036-40.
  22. Pescovitz MD, Greenbaum CJ, Krause-Steinrauf H, Becker DJ, Gitelman SE, Goland R, Gottlieb PA, Marks JB, McGee PF, Moran AM, Raskin P, Rodriguez H, Schatz DA, Wherrett D, Wilson DM, Lachin JM, Skyler JS; N Engl J Med. 2009 Nov 26;361(22):2143-52.
  23. Cernea S, Raz I, Herold KC, Hirshberg B, Roep BO, Schatz DA, Fleming GA, Pozzilli P, Little R, Schloot NC, Leslie RD, Skyler JS, Palmer JP; Diabetes Metab Res Rev. 2009 Nov;25(8):694-704.
  24. Greenbaum CJ, Mandrup-Poulsen T, McGee PF,  Battelino T, Haastert B, Ludvigsson J, Pozzilli P, Lachin JM, Kolb H; Diabetes Care. 2008 Oct;31(10): 1966-71.
  25. Schloot NC, Roden M, Bornstein SR, Brendel MD.  [Recent advances in the treatment of type 1 diabetes mellitus]. Dtsch Med Wochenschr. 2011 Feb;136(5):172-5.
  26. Pfleger C, Meierhoff G, Kolb H, Schloot NC; p520/521Study Group. J Autoimmun. 2010 Mar;34(2):127-35.
  27. Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G., Nature. 2010 Apr 29;464(7293):1293-300.
  28. Mallone R, Mannering SI, Brooks-Worrell BM, Durinovic-Belló I, Cilio CM, Wong FS, Schloot NC; T-Cell Workshop Committee, Immunology of Diabetes Society., Clin Exp Immunol. 2011 Jan;163(1):33-49.
  29. Schloot NC, Hanifi-Moghaddam P, Aabenhus-Andersen N, Alizadeh BZ, Saha MT, Knip M, Devendra D, Wilkin T, Bonifacio E, Roep BO, Kolb H, Mandrup-Poulsen T. , Diabet Med. 2007 May;24(5):512-20.
  30. Hanifi-Moghaddam P, Schloot NC, Kappler S, Seissler J, Kolb H., Diabetes. 2003 May;52(5): 1137-42.
  31. Pfleger C, Kaas A, Hansen L, Alizadeh B, Hougaard P, Holl R, Kolb H, Roep BO, Mortensen HB, Schloot NC; Hvidøre Study Group On Childhood Diabetes., Clin Immunol. 2008 Jul;128(1):57-65
  32. Schloot NC, Hanifi-Moghaddam P, Aabenhus-Andersen N, Alizadeh BZ, Saha MT, Knip M, Devendra D, Wilkin T, Bonifacio E, Roep BO, Kolb H, Mandrup-Poulsen T, Diabet Med. 2007 May;24(5):512-20.
  33. Pfleger C, Mortensen HB, Hansen L, Herder C, Roep BO, Hoey H, Aanstoot HJ, Kocova M, Schloot NC; Hvidøre Study Group on Childhood Diabetes. Diabetes. 2008 Apr;57(4):929-37.
  34. Schloot NC, Hanifi-Moghaddam P, Goebel C, Shatavi SV, Flohé S, Kolb H, Rothe H., Diabetes Metab Res Rev. 2002 Jan-Feb;18(1):64-70.
  35. Jörns A, Rath KJ, Terbish T, Arndt T, Meyer Zu Vilsendorf A, Wedekind D, Hedrich HJ, Lenzen S., Endocrinology. 2010 Aug;151(8):3555-65.
  36. Leslie RD, Kolb H, Schloot NC, Buzzetti R, Mauricio D, De Leiva A, Yderstraede K, Sarti C, Thivolet C, Hadden D, Hunter S, Schernthaner G, Scherbaum W, Williams R, Pozzilli P., Diabetes Metab Res Rev. 2008 Oct;24(7):511-9.
  37. Pham MN, Hawa MI, Pfleger C, Roden M, Schernthaner G, Pozzilli P, Buzzetti R, Scherbaum W, Seissler J, Kolb H, Hunter S, Leslie RD, Schloot NC; Action LADA Study Group, Diabetologia. 2011 Feb 24. [Epub ahead of print]
  38. Schloot NC, Roep BO., Diabetes Metab Rev. 1997 Sep;13(3):127-38.

Diese Arbeit wurde durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) mit einer Zuwendung an das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung (DZD) unterstützt. Das Deutsche Zentrum für Diabetesforschung e.V. ist ein nationaler Verbund, der Experten auf dem Gebiet der Diabetesforschung bündelt. Mitglieder sind das DDZ in Düsseldorf, das DIfE in Potsdam-Rehbrücke, das Helmholtz Zentrum München, die Paul Langerhans Institute des Carl Gustav Carus Universitätsklinikums Dresden und der Eberhard-Karls-Universität Tübingen.

Korrespondenzadressen:

Priv.-Doz. Dr. med. Nanette C. Schloot

Institut für Klinische Diabetologie
Deutsches Diabetes-Zentrum

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Auf’m Hennekamp 65
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Tel.: +49-(0)211-810-4817
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Prof. Dr. med. Andreas Fritsche

Medizinische Klinik IV
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