Thema:

Interview

Durchbruch durch Neukombination

Technologien, die mit übersichtlichem Aufwand kostengünstig den Zustand von Zellen erfassen können, sind derzeit rar. Einen neuen Weg geht die CETICS Healthcare Technologies GmbH in Esslingen. Durch Kombination von Bewährtem will sie Neues erreichen. Um Stoffwechsel- und Toxikologie-Signaturen zu erfassen, kombiniert das Unternehmen eine Liquid Handling-Plattform, die automatisierte IR-Spektroskopie durch dünne Schichten sowie Mustererkennungsalgorithmen und ermöglicht so etwa die Patientenstratifizierung ohne aufwendige Biomarkerentwicklung. Über die vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten sprach LABORWELT mit Firmengründer Martin Winter.

LABORWELT

In welchen Anwendungbereichen ist Cetics derzeit tätig?


Winter:

Derzeit liegt unser Schwerpunkt im Bereich Forschung & Entwicklung sowie Analytik. Damit ist noch nicht das regulierte Umfeld gemeint, in dem wir mit Partnern arbeiten, aber noch nicht am Markt sind. Im Bereich Laborautomation befassen wir uns mit Themen in der Toxikologie, mit der Bestimmung von Genotoxizitäten, der DNA-Reparaturkapazität von Zellen und mit der Charakterisierung von Zellkulturen, unter anderem anhand von Qualitätsparametern. Das ist zum Beispiel wichtig beim High Content Screening (HCS), erfolgt aber heute größtenteils immer noch per visueller Inspektion der Zellen. Bisher fehlen objektive Qualitätsparameter. Dies führt zu einer großen Streubreite der Ergebnisse beim Screening. Wir wollen mit Hilfe der IR-Spektroskopie einzelne Metaboliten anschauen, die eine objektive Aussage über den Zustand der Zellen erlauben. Zudem wollen wir über die Mustererkennung spektraler Signaturen Aufschluss über das Metabolom der Zellen und damit ihren Zustand erhalten. Entsprechende spektrale Marker sollen eingesetzt werden, um besser reproduzierbare und präzisere Ergebnisse im High Content Screening zu ermöglichen.


LABORWELT:

Welche Geräte nutzen Sie zur Bestimmung der Genotoxizität beziehungsweise spektralen Qualitätsmarker?


Winter:

Für die Handhabung der Zellen nutzen wir unsere Liquid Handling-Plattform Toxxs Analyzer, mit der wir auch unter Reinraumbedingungen zellbasierte Genotoxizitätsassays durchführen können. Die IR-Spektroskopie-Plattform heißt Speccs Analyzer und kann an die Liquid Handling-Plattform gekoppelt werden. Das heißt, die Probenaliqoute können direkt an den Speccs Analyzer weitergeleitet werden, um in schneller Folge Schnappschüsse von den Zellkulturüberständen machen zu können. Und aus jedem einzelnen Metabolom-Schnappschuss errechnen wir dann die Marker- und Einzelmetabolit-Konzentrationen.


LABORWELT:

Weshalb diese Kopplung?


Winter:

Wir können dadurch eine umfassende Toxikologieuntersuchung anbieten: Angefangen bei reproduzierbaren Hochdurchsatz-Bestimmungen der Genotoxizität von Substanzen mit dem FADU-Assay auf dem Toxxs Analyzer bis hin zu weiterführenden Toxikologie-Untersuchungen, für die wir die Metabolom-Daten nutzen. Ein Einsatzbereich ist etwa die tierversuchsfreie Substanztestung im Rahmen der REACH-Verordnung. Die Veränderung der Konzentrationen bestimmter Metabolite nach Hinzufügen der Testsubstanz geben uns hierbei Hinweise auf die Art der vorliegenden Toxizität und – einfacher und wirtschaftlicher als im Tiermodell zu erfassen – über mögliche zugrundeliegende Toxizitätsmechanismen.

LABORWELT:

Wo sehen Sie zukünftige Anwendungsbereiche für Ihre Technologie-Plattformen?


Winter:

Beide Plattformen sind sowohl in der personalisierten Medizin als auch in der In vitro-Diagnostik einsetzbar. In der Strahlentherapie von Krebs ist zum Beispiel oft unklar, ob oder bei welcher optimalen Strahlungsdosis der Tumor auf die Behandlung anspricht. Wir können anhand individueller Tumorzellen bestimmen: Wie stark reagieren die Patientenzellen mit Doppelstrangbrüchen auf eine bestimmte Strahlendosis, und wie sehr werden gesunde Blutzellen des Patienten dabei geschädigt bzw. wie gut erholen sie sich durch DNA-Reparatur. Anhand der Daten lässt sich also das optimale therapeutische Fenster für die Strahlendosis ermitteln. Dieses Thema werden wir in einem Kooperationsprojekt mit universitären Partnern untersuchen. Untersuchungen des Metaboloms anhand spektraler Blutmarker bieten große Chancen für die Patientenstratifizierung in der personalisierten Medizin. Dabei gilt es, in der digitalisierten Blutprobe Muster zu erkennen, die ein Ansprechen auf einen Wirkstoff vorhersagen.


LABORWELT:

Gibt es denn bereits Referenzwerte für den Vergleich der digitalisierten Blutprobe?

Winter:

Digitale Blutprobe heißt nichts anderes, als dass wir die Spektren im Blut messen, in elektronischem Format speichern und alle weiteren Auswertungen nur noch an dieser Datei vornehmen. Das heißt, in dieser Datei steckt die Information, die erforderlich ist, um bestimmte Metabolom-Informationen abzufragen, die heute nicht oder nur mit großem Zeit- und Kostenaufwand verfügbar sind. Die Auswertung eines Metabolomics-Schnappschusses mit multivariater Datenanalyse macht die Analyse von Körperflüssigeiten also ökonomischer.  Um etwa Patienten, die auf ein Medikament ansprechen, von solchen zu unterscheiden, bei denen es nicht wirkt, werden Spektren von Patienten aus beiden Gruppen gemessen und charakteristische Unterschiede identifiziert. Diese Klassifizierung muss man für jeden Zusammenhang einzeln durchführen. Zu diesem Zwecke kooperiert Cetics mit pharmazeutischen Unternehmen. Die Patientenauswahl mit Hilfe von Spektren erspart die aufwendige Entwicklung von Biomarkern und braucht in der Durchführung nur Minuten. Notwendig ist lediglich die Auswertung der Muster in den Spektren mit Hilfe von statistischen Standardverfahren.

LABORWELT:

Im Grunde nutzen Sie Wohlbekanntes. Warum hat es das nicht bereits früher gegeben?


Winter:

Erst die geschickte Kombination einer genauen Aufnahmetechnik für die IR-Spektroskopie mit der multivariaten Datenanalyse ergibt den Mehrwert für die medizinische Anwendung, also zum Beispiel deutlich günstigere
In-vitro-Diagnostika. Bisherige Metabolomics-Techniken erfordern meist eine Probenvorbereitung, aufwendige Messgeräte mit hohem Platzbedarf und teilweise Messzeiten von mehreren Stunden pro Probe. Die IR-Spektroskopie ist hier wesentlich praktischer, hatte aber bisher das Problem, dass Messungen nur hinreichend genau sind, wenn sie in homogener nativer Lösung erfolgen, was nur mit Hilfe von Transmissionsmessungen durch sehr dünne Schichten zu realisieren ist. Ist die Schichtdicke zu groß, absorbiert das Wasser die IR-Strahlung und man erhält kein Signal. Im SPECCs Analyzer wird eine patentierte Durchflussmesszelle vom Liquid-Handling-System seriell mit 100 µl Zellkulturüberstand bedient, gelangt von dort in einen Injektionsport und wird dann mit einer Fluidik durch die 7µm dünne Transmissionszelle gepumpt. Nach der Messung wird ein Spektrum des Lösungsmittels genommen und vom zuvor erfassten Spektrum abgezogen. Das nach zwei Minuten vorliegende Resultat ist ein vom Messgerät unabhängiges, normiertes Summenspektrum der gelösten Substanzen. Die Spektren lassen sich vielfältig nutzen, für die In-Prozess-Konrolle bei Fermentationen, in der Diagnosik oder Toxikologie.


LABORWELT:

Wie wollen Sie Ihren Ansatz weiterentwickeln und wo liegen Ihre Zielmärkte?


Winter:

Wir wollen längerfristig die Geräteplattform, die derzeit so groß wie ein Bürodrucker ist, zu einem Handheld-Gerät miniaturisieren. Auch soll an der Parallelisierung des Systems gearbeitet werden. Aktuell sehen wir Marktchancen in Toxikologiebestimmungen im Rahmen von REACH, in der pharmazeutischen Industrie und in der Zellcharakterisierung. Erste GMP-gerechte Geräte werden wir im vierten Quartal dieses Jahres anbieten können.

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